【综述】阻塞性睡眠呼吸暂停内型的量化技术

作者：李广生彭程石瑜王彦陈宝元

单位：天津医科大学总医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 李广生, 彭程, 石瑜, 等. 阻塞性睡眠呼吸暂停内型的量化技术 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(4) : 383-388. DOI:
10.3760/cma.j.cn112147-20231027-00274-1.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是睡眠中频繁发生呼吸暂停和（或）低通气，导致间歇低氧、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，进而导致多系统损害。其病理生理学机制包括解剖结构异常、低觉醒阈值、高环路增益、肌肉反应性差等。由于OSA的潜在机制（即内型）存在个体差异，因而其治疗有效性及其预后也可能因取决于这些特征而不同。了解OSA的内型对于理解哪些患者最有可能通过非无创通气治疗消除OSA至关重要。量化内型是OSA精准治疗的核心，可为临床基于内型精准治疗OSA提供依据。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种异质性疾病，其诱发因素、病理生理学机制、临床表现和后果均存在个体差异。OSA治疗有效性及其预后也可能因取决于这些特征而不同^［^1］。然而，目前OSA诊断和管理模式在很大程度上存在“一刀切”现象，即多导睡眠监测（polysomnography，PSG）数据被简化为单一指标——呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI），而且大多数患者使用持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）作为一线治疗方法。但CPAP治疗的长期依从性可能会受到限制，因此需要替代方法来提供“量身定制”的治疗选择。在这种情况下，重点关注OSA患者的病理生理学特征（pathophysiological traits，PT）具有重要意义^［^2］。Eckert等^［^3］提出了PALM模型，即上气道临界闭合压（critical closing pressure，Pcrit）、觉醒阈值（arousal threshold，AT）、环路增益（loop gain，LG）及肌肉反应性，来阐述OSA的病理生理学机制。研究发现，69%的OSA患者存在一种或多种非解剖PT，其中36%存在上气道扩张肌功能受损，37%存在低呼吸性AT，36%存在高LG^［^{4, 5］}。量化PT是OSA精准治疗的核心。然而，能够对OSA患者进行病理生理学亚型分类的睡眠实验室很少，而且诊断过程要求专业性强、耗时长且费用昂贵。但使用常规临床PSG是否可以提供足够的信息来表征上述特征尚不明确。本文旨在对OSA内型的定义、分类、量化技术及内型研究的意义、临床应用和未来方向等进行综述，为临床基于内型精准治疗OSA提供依据。

一、OSA内型的定义及其与表型的关系

Zinchuk等^［^6］将OSA表型广义地定义为一种OSA患者的分类，与有临床意义的属性（如症状、对治疗的反应、健康结果、生活质量）相关。而内型是指具有不同功能或病理生理学机制的疾病亚型，其在临床上表现为对特定治疗干预反应最好的表型。然而，前期大多数研究并未将OSA的内型与表型的概念严格区分开来，甚至混淆了二者的关系^［^7］。可能由于表型的异质性和内型测量的难度，目前没有具体证据表明OSA内型可预测表型^［^8］。

二、OSA内型的分类

无论从潜在机制（内型）还是临床表现（表型）的角度来看，OSA都是一种异质性很大的疾病^［^9］。以下几种生理内型可能与OSA存在因果关系。

（一）解剖学倾向

所有OSA患者均有一定程度的解剖学倾向^［^5］。导致这种倾向的原因可能是多种因素（如肥胖、颅面结构、肺容量、体液变化、鼻阻力或上气道表面张力）的异质性组合。

（二）其他

除解剖学倾向外，至少3种非解剖学内型在OSA中也起着关键的因果作用，包括：①高LG，通气控制系统的敏感性由工程术语LG来描述，在OSA生理学中，LG代表控制呼吸的负反馈环路的固有稳定性；②低呼吸性AT，AT是患者从睡眠中觉醒的通气驱动水平，AT越低，通气驱动的增加则越容易引起睡眠觉醒，破坏呼吸和睡眠的稳定性；③睡眠期间咽扩张肌的有效性或反应性差，咽扩张肌的有效性或反应性分别为额外的通气量或肌肉活动量，可通过上气道咽扩张肌的代偿性激活来响应通气驱动的增加。

三、OSA内型研究的临床意义

首先，目前临床上通常根据AHI评估OSA的严重程度，但可能低估OSA的复杂异质性。此外，常见的治疗方法（如CPAP、上气道手术、口腔矫治器）只针对一种特征-气道解剖学异常，而最有效的治疗方法CPAP的接受率仅为50%^［^10］。了解OSA的内型对于理解哪些患者最有可能通过非CPAP干预消除OSA至关重要。因此，如果能够以一种临床可行的方式测量OSA患者的内型，则可能基于潜在机制实现对特定OSA亚群的个性化精准治疗。例如，目前非CPAP干预（如减重、改变体位、上气道手术、口腔矫治器等）对OSA患者Pcrit的改善程度已被量化。其中口腔矫治器可改善上气道塌陷约2 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），而对于Pcrit>2 cmH₂O的OSA患者，仅靠此方法不可能完全解决OSA^［^11］。解剖结构良好和低LG的患者从口腔矫治器和上气道手术中获益最大。此外，上气道扩张肌无效的患者可能从刺激上气道肌肉的药物、上气道肌肉训练和舌下神经刺激中获益更大^［^{5，8，12］}。吸氧、补充二氧化碳（carbon dioxide，CO₂）和乙酰唑胺可减少通气控制不稳定从而降低LG，非肌松镇静药可提高AT^［^11］。若存在多种潜在机制，可能需要联合治疗才能产生可接受的结果。

其次，OSA内型可能与疾病潜在的危险因素有关。如创伤后应激障碍是OSA已知的危险因素之一，可能反映其中一些患者的低AT。此外，神经肌肉疾病患者通常患有OSA，可能是由于潜在的上气道扩张肌功能障碍所致^［^9］。

第三，OSA内型可能是临床干预治疗反应的重要预测因子。如高LG可预测治疗后中枢性睡眠呼吸暂停。高LG和低AT也可预测悬雍垂腭咽成形术的失败。此外，与AT正常的患者相比，低AT的患者对CPAP治疗的依从性降低。

第四，OSA内型可预测疾病的并发症。某些内型可能对预测心血管风险很重要，如与高LG和低AT相关的短呼吸事件可能与心血管风险相关。显著的低氧血症可能是高AT的标志。这些发现提示OSA内型在指导临床管理中的重要性。只有通过进一步的内型研究与多学科临床转化，才有可能出现新的治疗靶点和方法。

四、OSA内型的量化技术

尽管人们越来越认识到OSA内型的重要性，但由于严格控制的高质量研究结果仍然很少，内型的概念尚未广泛应用于临床实践，临床上识别内型的简化方法仍在不断发展。大多数OSA内型测量来自专业的生理实验室，这些实验室拥有测量内型所需的精密设备和训练有素的技术人员。当前同时量化所有4种内型的金标准方法需要患者佩带大量仪器或装置（如食道压导管）以及插入关键咽肌的肌电图（electromyography，EMG）导线睡觉，或者需要复杂的CPAP操作^［^8］。因此，这些方法的临床适用性受到其高度专业化和相对侵入性的限制。若使OSA内型分析在临床中有效推广，则需要能够以无创方式量化内型的技术。理想情况下，这些技术可以使用当前收集的临床数据（即更好地利用实验室内PSG或CPAP压力滴定中丰富的生理信息）生成可重复的内型测量方法，可扩展至临床和大型研究并实现自动化。

（一）传统的内型量化技术

传统的内型量化技术包括食道压或会厌压力测定、颏舌肌或膈肌肌电图（diaphragm electromyography，EMGdi）等。由于这些技术存在侵入性和有创性，限制了其临床应用。

量化呼吸性AT的金标准为食道压或会厌压力（epiglottis pressure，Pepi），将Pepi导管从鼻腔推进到舌根下1~2 cm，将导管贴在鼻孔上并通过CPAP鼻罩连接呼吸速度描记器和压力传感器，以测量气流和鼻罩压力。食道压是平稳呼吸状态下食管中下1/3交界处的压力，可用一个前端带10 cm气囊（内含0.5~1 ml气体）的导管，经鼻置入约39~44 cm处（即胃、食管交界处上方约10 cm处）测定。呼吸性AT定义为呼吸事件引起的皮层觉醒前即刻的最低食道压或Pepi平均值，并结合PSG判读觉醒和睡眠分期 ^［^{3，5，13, 14］}。

测定上气道肌肉反应性的金标准为颏舌肌EMG。表面麻醉后将两个细丝肌内电极插入颏舌肌，深度约1.5 cm，记录双极颏舌肌EMG^［^3］。该方法结合食道压或Pepi导管进行，以确定呼吸努力增加与EMG活动之间关系的斜率，当会厌负压下降1 cmH₂O，最大EMG活动增加<0.1%为肌肉反应性差。该方法可定量分析颏舌肌对其他呼吸刺激（如高CO₂、低氧和呼吸负荷）的反应^［^14］。

测量通气驱动的金标准是EMGdi。通过鼻孔放置食道内EMGdi导管（直径 2.7 mm），使其电极阵列的中心（9个圆周电极，距离16 mm）位于膈肌水平。记录每次呼吸的EMGdi峰值减去吸气开始时的值，并将其标准化来表示通气驱动^［^12］。

（二）PSG监测下CPAP降压操作

受试者仰卧位睡眠，除了标准的PSG设置，还通过一个密闭的鼻罩呼吸，并将其连接在改良的CPAP上，该机器能够传递压力-20~+20 cmH₂O。将呼吸速度描记器和压力传感器与密闭的鼻罩连接来测量气流和鼻罩压力，并测量脉搏血氧饱和度（pulse oximetry saturation，SpO₂）和呼出气二氧化碳分压（carbon dioxide partial pressure，PCO₂）。受试者一旦入睡，CPAP设置为维持压力（定义为消除低通气、打鼾和气流受限所需的面罩压力），健康受试者压力设置为3~4 cmH₂O。在维持压力下稳定呼吸数分钟后，CPAP突然降低3~5 min，然后再恢复维持压力3~5 min，整晚重复多次，以随机顺序进行不同水平的CPAP或持续气道负压通气。通过仰卧位非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期间获得的数据估计生理特征^［^15］。这种方法的主要问题是一些个体在3~5 min CPAP下降期间完全代偿，故难以在不引起觉醒的情况下产生通气紊乱。此外，当LG无法确定时，其他特征则也无法确定，因此无法量化内型。随后Wellman等^［^10］对该方法做了修订，从维持压力开始，CPAP快速降至0 cmH₂O，持续5次呼吸（被动下降），然后缓慢降低每分钟1 cmH₂O，直至达到最小可耐受CPAP（minimum tolerable CPAP，CPAPmin），主动CPAP下降和上升都是从CPAPmin进行的，受试者每次保持几分钟低水平的CPAP，而不是连续3 min将CPAP降至次优水平。

1. 测量上气道塌陷性：目前，量化睡眠期间上气道解剖功能损伤的金标准是被动Pcrit技术^［^14］。该技术理论基础为CPAP治疗期间上气道扩张肌活动减少。此外，它还依赖于一个假设：在治疗性CPAP之后，短暂的气道狭窄（最多5次呼吸）时，咽部扩张肌最低限度募集。因此，在这些条件下咽部气道的塌陷性由其被动解剖特性决定，可以被量化评估。Pcrit具体测量方法为整夜多次降低CPAP，用所有气流受限的第3~5次呼吸绘制鼻罩内压和吸气流速峰值之间的关系散点图，线性回归与x轴相交的点即为Pcrit。大多数OSA患者的Pcrit值范围为-5~+5 cmH₂O，Pcrit -5~-2 cmH₂O代表上气道解剖轻微损伤，许多无OSA者也属于这一范围，-2~+2 cmH₂O为中度损伤，>+2 cmH₂O表明严重受损^［^5］。

Wellman等^［^15］将上气道解剖量化为无CPAP（大气压）下正常呼吸通气驱动水平的通气量，该特征被表示为V0（即鼻压力为0的通气量）。V0是通过记录维持压力和每次压力下降开始时的鼻罩压力和通气量，然后将其绘制在通气量与压力图上来确定的。数据用直线拟合，V0是y截距。这种方法允许以L/min为单位将解剖学参数整合至模型中。

2. 测量LG：通气控制系统的敏感性可量化为通气控制反馈LG。通过CPAP降压操作可测量LG。具体方法为：在最佳CPAP（如10 cmH₂O）下，气道完全通畅，假设此时通气量满足睡眠时正常呼吸的通气需求；当CPAP降至5 cmH₂O持续3 min时，由于上气道变窄通气量减少导致CO₂增加，因此通气驱动刺激膈肌和咽部肌肉；这种刺激可使通气量略有恢复，但不能完全恢复，并达到低于正常呼吸的一个新稳态；当CPAP恢复至10 cmH₂O时气道打开，通气驱动的增加表现为通气量过冲；最终，由于气道打开通气量可以再次满足通气需求，通气量和通气驱动恢复至正常呼吸。未达到最佳压力时通气量减少导致CO₂累积和通气驱动。累积的通气驱动量可以通过恢复至最佳压力并测量通气过冲量来确定。LG是通气反应与呼吸紊乱的比值^［^10］。然而，该方法的成功率相对较低（76%），并且需要数学建模，将通气量数据拟合至动态数学模型来估计。

鉴于原始技术的局限性，Wellman等^［^10］开发了一种不需要直接测量而是通过计算通气量变化来获取LG的技术。首先通过测量患者入睡并处于最佳CPAP时的通气量确定正常呼吸的通气量（eupneic ventilation，Veupnea）。然后缓慢降低CPAP压力至CPAPmin，当通气驱动处于或接近AT时，咽部肌肉可能变为主动，气道收紧，从而允许在0 cmH₂O时比被动条件下更多的气流。从CPAPmin处降压至0 cmH₂O测量主动V0，最后将CPAP升至最佳压力持续3次呼吸，测量此时增加的通气量。在CPAPmin气流受限期间，通气量一般低于正常呼吸水平，导致PCO₂和呼吸驱动增加。CPAP升压重新打开气道，显示患者总的通气驱动，以应对CPAPmin通气量减少。这种CPAP升压操作允许对通气量减少的通气驱动反应（即LG）进行测量。LG以比值计算：分子是CPAP升压时的通气量-Veupnea；分母是Veupnea-升压前即刻CPAPmin的通气量。

3. 测量上气道增益：OSA患者睡眠期间上气道部分或完全阻塞导致通气量减少，结果PCO₂和通气驱动增加，后者会刺激膈肌和上气道肌肉，通气量可能会在一定程度上代偿。代偿量主要取决于上气道对驱动增加的反应而收紧/扩张的能力，这种能力称为上气道增益。CPAP降压3 min，通气量增加（ΔVE）除以通气驱动的增加（ΔVentilatory Drive），即上气道增益^［^15］。

4. 测量肌肉反应性：睡眠期间受到呼吸刺激（如CO₂和咽部压力变化）时，咽部肌肉能够增加其活动，称为肌肉反应性^［^5］。然而，睡眠过程中随着气道变窄，中枢驱动随呼吸刺激增加的程度不同。当气道狭窄或关闭时，颏舌肌反应性可以通过将每次呼吸的最低Pepi和颏舌肌EMG活动峰值之间的关系进行线性回归来评估，颏舌肌反应性定义为2个变量之间的斜率^［^3］。肌肉有效性是指当气道受到呼吸刺激时，将上气道肌肉接收到的中枢驱动转化为气道扩张以增加气流的能力。

5. 测量呼吸性AT：AT定义为产生觉醒的通气驱动。可使用通气控制系统的动态模型计算CPAP下降期间的通气驱动。从确定LG的相同描记中，还可以估计通气控制系统的循环延迟和时间常数。采用增益、延迟和时间常数可计算CPAP下降任意点的通气驱动增加。因此，当觉醒发生时可确定觉醒时的通气驱动^［^14］。

（三）基于PSG信号的内型测量

目前诊断OSA的金标准是夜间实验室PSG。尽管在PSG监测中常规采集多种生理信号，但大多数数据常被忽略，只重点关注AHI，并根据此值决定治疗决策。事实上可以利用PSG中已经收集到的信息，根据内型来洞察不同类型的OSA。最近这方面取得了一些进展，例如，仅使用PSG中收集的3个指标AHI<30次/h、最低SpO₂>82.5%、低通气占比>58.3%，每满足一项得1分，如总分≥2分可正确预测84.1%的受试者存在低AT，敏感度为80.4%，特异度为88.0%^［^16］。尽管这种基于回归和PSG汇总变量的方法很容易获得，但它没有利用常规睡眠研究中可用的丰富的呼吸数据。现在已经开发出来通过PSG监测数据评估上气道塌陷程度及非解剖特征的简单方法。虽然目前这些技术需要计算专业知识和离线数据处理，但仍有可能将其与其他自动化信息整合至标准PSG监测中，以提供病理生理学方面的见解。目前已经存在从常规PSG收集的数据同时量化4种关键内型的技术，即脑电图（electroencephalography，EEG）监测以评估睡眠/清醒状态和皮层觉醒，鼻压力提供半定量气流测量，并且它们与金标准测量的结果相关性较好^［^{12, 13，16, 17, 18］}。

1. PSG量化LG：通过对PSG获取的睡眠相关参数进行数学建模与分析，具体而言是对包含阻塞性事件的7 min时间段数据进行分析处理，基于受试者自身的阻塞性事件引起通气波动反应原理测定LG。测量时将鼻气流压力平方根转换以替代通气流速，并进行平均积分归一化。同步测量分钟通气量以建立呼吸中枢对低氧与高CO₂的通气反应性的化学驱动（chemical drive，Vchem）函数。当出现呼吸事件相关觉醒时，总的通气驱动为Vchem与觉醒通气反应（ventilation response to arousal，VRA）之和；对通气波形与EEG处理分析可获得CO₂在组织与肺的缓冲时间（τ）和化学感受器与肺之间血液循环的时间延迟（δ），并建立如下函数计算LG：τ（dVchem/dt）=-Vchem-LG×VE（t-δ），t为呼吸时间^［^19］。PSG法计算过程涉及肺脏血液循环至中枢和外周化学感受器的时间延迟，因此获得的数据更能相对全面地反映LG，但测定过程需用特殊的软件系统构建数学模型以整合PSG信号，且需推导出计算公式中无法直接获取的相关参数，如τ、δ、VRA等，测量过程较为复杂。该方法不能用于测量非OSA患者的LG^［^20］。

Terrill等^［^18］开发了一种仅使用常规的PSG来估计OSA患者动态LG的新方法。动态LG是指反馈反应的大小取决于紊乱的时间或频率。将通气驱动建模为Vchem（作为对CO₂升高和低氧的反应），以及伴随觉醒的非化学或清醒呼吸驱动的总和。通过拟合一个简化的控制系统模型来测量LG，该模型包含化学反射反应及VRA。记录和评分事件分别从PSG软件导出为欧洲数据格式（.edf）和逗号分隔变量（.csv）文件，然后使用内部构建的Matlab软件导入和分析。使用标准（内点）算法实施模型拟合程序，程序自动识别7 min仰卧位NREM睡眠，其中包含一个或多个OSA或低通气事件。将鼻压力平方根转换作为通气气流的替代指标，并进行平均积分归一化（潮气量×呼吸频率）。创建一个分类的每次呼吸EEG觉醒（1=觉醒，0=无觉醒）和阻塞性呼吸（1=无阻塞，0=阻塞）的时间序列。使用这些数据进行模型拟合以确定每帧的最佳系统参数集并计算LG。经数学模型验证后，PSG量化的LG与CPAP降压法估计的LG密切相关（r=0.63，P<0.001）。因此，可以使用OSA患者的自主通气模式从临床常规的PSG量化LG，这种新方法为临床医师在选定个体中针对导致OSA的非解剖机制进行靶向治疗打开了大门^［^18］。

2. PSG量化AT：Sands等^［^13］基于PSG通气量信号开发了一种自动、非侵入性的方法来估计AT。该方法采用未经校准的通气量信号（如鼻压力）和临床评分（觉醒和呼吸事件）在自主呼吸期间估计AT。对于每个窗口，识别每个EEG觉醒开始之前的通气驱动（如呼吸事件终止时），计算这些通气驱动值的平均值为AT。这种基于PSG鼻压力信号对AT的估计值与金标准测量值（食道压、食道内EMGdi和CPAP降压操作）有很好的相关性^［^13］。

3. PSG量化咽部塌陷性和肌肉代偿性：Sands等^［^13］在开发、验证并自动化一种通气驱动（即预期通气量）测量方法的基础上，又开发了一种基于PSG中鼻压力信号作为通气量的临床替代指标估计通气驱动，从而量化咽部塌陷性和肌肉代偿性的方法。塌陷性是指大气压下正常呼吸通气驱动时的通气量水平（ventilation at eupneic ventilatory drive，Vpassive），上气道被动塌陷性等效于Pcrit的通气量，此时较低的通气量提示气道更易塌陷。咽部肌肉代偿性为伴随通气驱动增加的通气量变化（从正常呼吸水平到触发睡眠中觉醒的水平）。具体而言，代偿性被简单视为最大通气驱动下的通气量水平（ventilation at maximum ventilatory drive，Vactive）和Vpassive的差值，其中Vactive即AT的通气驱动。使用内部Matlab软件进行全自动化分析，结果发现，基于PSG测量的咽部塌陷性和代偿性与使用EMGdi及CPAP降压操作在自主条件下量化的相同特征均密切相关。这种基于PSG鼻压力信号识别OSA内型的方法采用分析技术，无需侵入性测量或CPAP降压操作，并且除临床评分外完全自动化，因此在临床环境中具有极好的实施潜力。但前提是必须保证高质量的鼻压力信号，仔细测量并判读睡眠和觉醒的EEG。

Joosten等^［^21］应用Sands的方法^［^12］测量3种PSG模式的内型特征（Vpassive、Vactive、LG、AT），即快速眼动（rapid eye movement，REM）为主的OSA、NREM为主的OSA和均匀的OSA，结果发现NREM为主的OSA患者在NREM睡眠中的通气控制稳定性明显更差（即高LG），REM相关的OSA患者在REM睡眠中表现出明显更易塌陷的气道（即较低的Vpassive）。

4. PSG的内型扩展方法：Sands等应用PSG量化OSA内型而开发的代码嵌入在原始作者的代码中，该代码的计算成本很高，并且需要技术专业知识才能运行。Finnsson等^［^20］通过重现Sands等的使用PSG的内型方法分析来重新实现和验证原始作者代码的完整性。最初的Matlab方法在Python中重新编程，开发了有效的算法来检测呼吸、计算正常通气量（平均移动时间）和模拟通气驱动（预期通气量）。此外，他们还创建了一个基于云的版本用于扩大OSA内型分型，以便更多的研究人员和临床医师广泛使用。

Dutta等^［^7］应用无监督多元主成分分析和决策树学习器数据驱动的监督机器学习方法调查所有4种OSA内型对OSA严重程度的影响。与其他类似于“黑盒”方法的机器学习技术不同，该方法具有临床决策树的可视化输出，用户可以查看。这提供了一种新的思路，即OSA内型如何影响OSA严重程度，以及标准PSG和临床数据如何影响当前队列中的OSA内型。尽管还需要在更大的前瞻性队列研究中进一步验证，但这种新分析方法有可能作为临床决策支持系统的一部分为OSA的靶向治疗提供信息。

五、OSA内型研究的未来

既往通过线性回归、动态数学建模等复杂难懂的方式计算内型，经Wellman等^［^10，15］简化后，目前可以通过CPAP降压方法来测量部分指标。而Sands等^［^{12, 13］}开发的代码或人工智能模式通过PSG量化内型，成本较高，还需检测它的敏感度和特异度，目前很难在临床上开展和深入学习。尽管内型量化的简化技术有望扩展至临床领域和大型人群队列研究，但需要大量研究证明这些方法的临床实用性。这包括生成高水平的证据，确定其能够可靠地表征OSA机制特征和独特的临床特征，并预测对治疗干预的反应。还需要确保其在不同环境和受试者之间具有一致的结果。此外，需要更深入地了解OSA内型如何驱动临床表型，以更好地指导诊断和预后标志物的解释和使用。最后，需要综合方法将临床表型与生理学及潜在的分子和遗传机制联系起来，最终实现OSA的精准治疗。希望随着科技的发展，能有公认、标准的内型量化技术应用于临床，造福OSA患者。

参考文献（略）

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