作者：唐永康 张挪富
单位：广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院
引用本文: 唐永康, 张挪富. 觉醒阈值在阻塞性睡眠呼吸暂停中的应用价值 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(12) : 1157-1161. DOI:
10.3760/cma.j.cn112147-20230925-00196.
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）发病机制包括解剖和非解剖因素，觉醒阈值是其中重要的非解剖因素。目前评估因觉醒而增加的呼吸努力是测定觉醒阈值的主要方法，侵入性的会厌或食道测压是金标准，而非侵入性的持续气道正压通气法和多导睡眠监测通气信号转换法也被广泛应用。觉醒阈值有望成为OSA重要的评价指标和潜在的药物治疗靶点，对于实现OSA精准治疗具有重要意义。本文主要对OSA觉醒阈值的测定和临床意义提供参考。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见的睡眠呼吸疾病，以睡眠时反复出现上气道完全或不全塌陷为特征。随着我国社会经济发展、人口老龄化程度的加剧以及肥胖人群数量的增多，OSA的发病率呈明显上升趋势。OSA是一种异质性疾病。近年来，PALM模型从解剖和非解剖因素的角度较为全面阐述了OSA的发病机制，包括临界闭合压（pcrit）、低觉醒阈值（arousal threshold，ArTH）、高环路增益（loop gain，LG）和上气道扩张肌功能异常（dilator muscle dysfunction，M）。PALM模型在指导治疗策略及相关药物研发等方面已取得了很大进展，觉醒阈值有望成为OSA重要的评价指标和潜在的药物治疗靶点，实现精准治疗。目前，我国对OSA觉醒阈值的研究相对较少，本文结合现有文献阐述OSA觉醒阈值的测定方法及临床意义，并对研究现况及问题进行讨论。临床上30%~50% OSA患者存在低ArTH［1, 2］。低ArTH参与OSA发病的可能机制：其可导致睡眠片段化及睡眠结构紊乱，妨碍患者进入慢波睡眠；过早的觉醒限制了激活上气道扩张肌所需呼吸相关刺激的积累；觉醒后由于通气补偿致使CO2过度呼出，进而降低呼吸驱动，引起呼吸调控紊乱［3］。ArTH的测定方法主要分为侵入性和非侵入性方法，侵入性包括食道压（esophageal pressure，Pes）、会厌压（epiglottic pressure，Pepi）和膈肌肌电法（esophageal diaphragm electromyography，EMGdi）［4, 5, 6］，非侵入性包括持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）法和多导睡眠监测（polysomnography，PSG）通气信号转换法［7, 8, 9］。食道压和会厌压是替代胸腔负压评估呼吸努力的常用方法，通过测量食道压和会厌压能间接反映觉醒时的呼吸驱动。觉醒时的食道压虽在不同个体中的变异性较大，但在同一个体中却相对稳定。因此，ArTH的金标准为患者发生皮层觉醒时食道压或会厌压的测定值，以-15 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）为截断值，负压低于15 cmH2O为低ArTH［1，5，10］。此外，食道压和会厌压受肺容积和气流变化影响，在呼吸事件相关觉醒时需要校正［11］。膈肌肌电图是评估呼吸驱动较精确的方法，不受肺容积和气流变化影响。膈肌肌电在呼吸事件结束时变异性较大，但伴与不伴觉醒都大致相似，暂未发现固定的神经呼吸驱动阈值触发觉醒［6］。另外，会厌压在呼吸事件结束伴与不伴觉醒时的波动范围也存在重叠，同样未发现触发觉醒的固定阈值，对此推测存在皮层下觉醒，即觉醒无皮层活动但产生觉醒反应［12］，觉醒更倾向于在皮层下觉醒和皮层觉醒两个阈值之间存在区间，也就解释了大部分呼吸事件中止时无皮层觉醒发生［3］。不过，这种假设仍有待深入探究以证实。食道压和会厌压虽为金标准，但存在有创、技术要求高、临床普及困难等不足。且由于OSA发病机制的复杂性，食道压和会厌压可能受多因素影响，因此，综合考虑觉醒机制的诸多因素，亟待探索更准确可行的测定方法。CPAP法是一种能全面测定OSA病理生理特征的方法，用于综合分析PALM各组分参与发病的权重，为个体化治疗方案的制定提供参考［7, 8］。CPAP法的测量方法如下：首先进行压力滴定，予消除呼吸事件的最佳治疗压力CPAPoptimum维持，测量生理通气量（Veupnea）；CPAPoptimum降至0 cmH2O，测量被动0压力通气量（passive V0）；CPAPoptimum每1 min降低1 cmH2O至觉醒前的压力为最低耐受压力（CPAPmin），测量觉醒前通气量（Varousal）；CPAPmin降至0 cmH2O，测量主动0压力通气量（active V0）；CPAPmin升至CPAPoptimum，测量最大通气量（Vmax）。CPAP法的建模方法如下：临界闭合压：passive V0；环路增益：LG=Δ通气驱动力/Δ通气量=（Vmax-Veupnea）/（Varousal-Veupnea），以Veupnea 和Vmax两点作线，为LG线，斜率为环路增益；ArTH：以Varousal作水平线与LG线相交，以交点作垂直线，为ArTH线，横坐标为ArTH；上气道增益（upper airway gain，UAG）：UAG=Δ通气量/Δ通气驱动力=（active V0-passive V0）/（ArTH-Veupnea），以active V0作水平线与ArTH线相交，再以交点和passive V0两点作线，为UAG线，见图1。LG线和UAG线的交点为稳定点，反映通气量和通气驱动力相匹配时达到呼吸平稳状态。稳定点与ArTH线的相对位置具有预测作用，若位于ArTH线右侧则预测为OSA，其敏感度和特异度分别为80%和100%［13］。然而，稳定点并不能说明呼吸调控紊乱与觉醒之间存在因果关系，也不能完全排除呼吸事件的发生。图1 环路增益（LG）、觉醒阈值（ArTH）和上气道增益（UAG）的测量CPAP法已经被广泛认可，但受限于检查要求严格，如需精准测量通气量、需医技人员配合完成整夜睡眠监测及CPAP压力调控等，尚未应用于临床。理论上，模型为个体化治疗提供了参考，基于病理生理特征的针对性治疗或有效改善48%的OSA患者的病情［13］。Edwards等［2］首次建立了识别低ArTH患者的临床筛查工具，设定了三项评分标准：呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）<30次/h，最低动脉血氧饱和度（lowest arterial oxygen saturation，LSaO2）>82.5%，低通气比例>58.3%，满足一项得1分，≥2分则预测存在低ArTH，其敏感度和特异度分别为80.4%和88%，同时得到可计算ArTH的多元线性回归方程，ArTH=-65.39+0.06×年龄+3.69×性别（男性=1；女性=0）-0.03×BMI-0.11×AHI+0.53×LSaO2+0.09×低通气比例，其敏感度和特异度均为84%。两种方法虽简单易行，但应用时需要注意两点。首先，低通气判读依据的是美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）1999年制定的标准，并不是重新修订后的现行标准。其次，筛查工具基于以肥胖为主的国外OSA患者建立，而我国OSA患者颅面及上气道解剖异常更为突出，考虑种族之间具有异质性，筛查工具仍需联合会厌压在我国患者中验证。PSG通气信号转换法是一种利用PSG全面测定OSA病理生理特征的方法。通过MATLAB（美国MathWorks公司）软件分析信号，PSG通气信号转换法以呼吸事件相关觉醒后口鼻气流较基线增加的百分比测定ArTH，研究发现所测的ArTH和食道压、膈肌肌电以及CPAP法测定的ArTH均高度相关［9］。该法还具有良好的可靠性，ArTH在重复测量时仍相对稳定［14, 15］。PSG通气信号转换法借助软件自动化分析数据，大大节省了人力、物力，降低了技术门槛，有望在便携式和实验室睡眠监测设备中推广普及。大多研究已证实低ArTH的OSA患者病情严重程度较轻［2］，且与年轻、女性和低BMI相关［2，16, 17, 18, 19］，上气道解剖结构受损程度往往不太严重，这提示低ArTH或在轻中度OSA患者发病中起重要作用。此外，低ArTH也与睡眠体位和睡眠时期相关。超过40%的体位性相关性OSA患者存在低ArTH，仰卧位时由于舌根或会厌塌陷而容易觉醒［19］。约90%快速眼动（REM）相关性OSA患者存在低ArTH［20］，在REM期时ArTH较低［2，21］，颏舌肌活性也同样较低。可见，解剖因素与非解剖因素之间相互影响。因此需要在解剖结构受损程度相似且控制混杂因素之后，才能进一步探究低ArTH对OSA的影响。近年来，基于PALM模型实现精准治疗已然成为了研究新方向，其中ArTH等非解剖因素尤为重要，且在指导治疗决策以及药物研发等方面取得了很大进展。CPAP是大多数OSA患者的一线治疗，然而其疗效往往受限于患者依从性而难以达到预期。低ArTH患者CPAP依从性较差，容易合并失眠，低ArTH、低BMI和失眠与CPAP依从性差相关，低ArTH和低BMI是依从性持续降低的风险因素［16, 17，22, 23］。考虑原因是：①患者病情较轻，治疗意愿较低；②患者睡眠质量较差，佩戴面罩或正压通气容易扰乱睡眠，加重失眠。对此，我们的研究发现非苯二氮类镇静催眠药有利于提高CPAP依从性［24］，疗效或与镇静催眠药提高ArTH相关。（二）ArTH与上气道手术治疗和口腔矫治器（oral appliance，OA）上气道手术治疗和OA通常被推荐用于拒绝或不能耐受CPAP治疗的OSA患者。上气道手术治疗可显著改善AHI并降低ArTH［25, 26］，但由于ArTH经公式估算得到，存在偏倚，仍需会厌压等金标准加以验证。另外，OA治疗也可显著改善AHI，但低ArTH患者OA疗效欠佳［27］。手术和OA作为经验性治疗，疗效难以预测，如果能根据非解剖因素衍生的亚型预测疗效，将有利于选择合适的治疗措施。不过，目前研究尚未能明确何种亚型能预测手术或OA的疗效。针对低ArTH患者可选择提高ArTH的药物，目前研究中具有疗效的药物主要包括右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦以及曲唑酮等镇静催眠药。标准剂量的镇静催眠药可使OSA患者ArTH提高15%~37%，且不影响颏舌肌活性，在改善睡眠质量的同时不加重日间嗜睡等症状［10，21，28, 29, 30, 31］。但对于提高ArTH，不同药物的疗效存在差异，同一药物在不同的测定方法之下的疗效也存在差异，尚未达成共识［10，21，28, 29, 30, 31, 32］。关于镇静催眠药是否影响OSA严重程度这一问题也未有定论，考虑可能与药物种类和剂量以及患者自身特点有关［10，29, 30，32］，如镇静催眠药用于肥胖、病情较重或高ArTH的OSA患者时可能会导致低氧血症加重［29，33］。此外，镇静催眠药对ArTH无剂量-效应关系，如高剂量佐匹克隆对ArTH无效，但也未导致病情加重［32］，药物治疗的收益与风险需重点评估。考虑镇静催眠药不能直接扩张或稳定上气道，不建议单独使用镇静催眠药治疗，应充分发挥其在联合治疗中的潜力，综合治疗解剖因素或其他非解剖因素，如提高CPAP治疗依从性、右佐匹克隆联合降低环路增益的氧疗以及唑吡坦联合改善上气道扩张肌功能的托莫西汀和奥昔布宁治疗等都是研究中较为成功的尝试［24，28，34］。基于PALM模型中各因素参与发病的权重差异将衍生出不同的临床亚型，基于不同亚型制定个体化治疗方案是发展趋势。当前ArTH的测定方法较多，低ArTH的诊断方法和标准尚未统一，需要以加快临床应用为导向，推动创建低ArTH的临床筛查工具，探索创新全面测定病理生理特征的可行方法。此外，ArTH作为潜在的药物靶点，需充分挖掘提高ArTH的镇静催眠药在联合治疗中的潜力，为精准治疗方案的制定提供更多的可能性。
参考文献（略）
